Русская версия English version   
Том 15   Выпуск 2   Год 2020
Рациональный дизайн потенциальных ингибиторов Bcr-Abl тирозинкиназы методами молекулярного моделирования

Андрианов А.М.1, Корноушенко Ю.В.1, Карпенко А.Д.2, Босько И.П.2, Игнатович Ж.В.3, Королева Е.В.3

1Институт биоорганической химии, Национальная академия наук Беларуси, Минск, Республика Беларусь
2Объединенный институт проблем информатики, Национальная академия наук Беларуси, Минск, Республика Беларусь
3Институт химии новых материалов НАН Беларуси, Минск, Республика Беларусь

Аннотация. Открытие природы ингибирования опухолевых процессов малыми органическими молекулами изменило принципы разработки лекарственных соединений для противоопухолевой терапии. Последние достижения в этой области связаны с созданием низкомолекулярных ингибиторов протеинкиназ - органических соединений, проявляющих направленное патогенетическое действие. В настоящей работе осуществлен in silico дизайн 38 потенциальных ингибиторов протеинкиназ с мультикиназным профилем на основе производных 2-ариламинопиримидина. Методами молекулярного моделирования оценен потенциал их ингибиторной активности в отношении нативной и мутантной (T315I) Bcr-Abl тирозинкиназы - фермента, играющего ключевую роль в патогенезе хронического миелоидного лейкоза, характеризующегося неконтролируемым ростом миелоидных клеток в периферической крови и костном мозге. В результате выполненных исследований идентифицированы 5 соединений-лидеров, проявляющих, согласно расчетным данным, высокую аффинность связывания с нативной и мутантной Abl-киназой. Показано, что сконструированные методами молекулярного моделирования соединения представляют собой перспективные базовые структуры для разработки новых эффективных противоопухолевых препаратов.

Ключевые слова: протеинкиназы, Bcr-Abl тирозинкиназа, ингибиторы Bcr-Abl тирозинкиназы, компьютерный дизайн лекарств, фармакофорное моделирование, молекулярный докинг, квантовая химия, молекулярная динамика.

Содержание Оригинальная статья
Мат. биол. и биоинф.
2020;15(2):396-415
doi: 10.17537/2020.15.396
опубликована на рус. яз.

Аннотация (рус.)
Аннотация (англ.)
Полный текст (рус., pdf)
Список литературы

 

  Copyright ИМПБ РАН © 2005-2022